遗传代谢检测之血串联质谱及尿气相色谱质谱：血/尿氨基酸与酰基肉碱，尿有机酸检测
气象色谱-质谱联用，可以筛查几十种种氨基酸、有机酸代谢紊乱、和脂肪酸氧化代谢障碍、部分尿素循环障碍的相关遗传代谢疾病，血串联质谱检测MS/MS：是指血氨基酸与酰基肉碱检测，尿气相色谱质谱检测GC/MS:主要指尿有机酸检测，其外还有尿氨基酸与酰基肉碱质谱检测。
1、血氨基酸、酰基肉碱
2、尿有机酸
3、尿氨基酸与酰基肉碱
遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorder, IMD），又称为先天性代谢缺陷病（Inborn Errors of Metabolism，IEM），是由于基因突变导致机体生化代谢发生紊乱，不能正常代谢某些氨基酸、有机酸、脂肪酸等人体必需的营养物质，毒性物质在机体内蓄积，引起一系列临床表现的一类疾病，遗传代谢病病种繁多，目前已发现近3000余。
氨基酸代谢病：苯丙酮尿症、枫糖尿病、酪氨酸血症、同型胱氨酸尿症、非酮性高甘氨酸血症。
尿素循环障碍：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症。
有机酸代谢病：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症、多种羧化酶缺乏症等。
脂肪酸代谢（ β氧化）病：短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，原发性肉碱缺乏症等。
糖代谢病：糖原累积病、G6PD缺乏症、半乳糖血症等。
溶酶体贮积症：粘多糖病、戈谢病、尼曼皮克病等。
其他：先天性肾上腺皮质增生症、肝豆状核变性等。
一、血氨基酸值升高
1、苯丙氨酸增高（Phe、Phe/Tyr）
高苯丙氨酸血症（单纯Phe增高）
希特林蛋白缺乏症（同时Cit、Met增高）
酪氨酸血症（同时Tyr增高）
静滴氨基酸（伴多种氨基酸增高）
2、酪氨酸增高（Tyr、Tyr/Phe）
酪氨酸血症I，II，III型
希特林蛋白缺乏症（同时Cit、Met增高）
甲基丙二酸血症（同时C3、C3/C2增高）
继发于肝功能损伤
新生儿暂时性酪氨酸血症（筛查发现）
3、蛋氨酸增高（Met、Met/Phe）
希特林蛋白缺乏症（同时Cit增高）
同型半胱氨酸血症（血同型半胱氨酸增高）
高蛋氨酸血症
酪氨酸血症（同时Tyr增高）
继发于肝功能损伤
4、瓜氨酸增高（Cit、Cit/Arg、Cit/Phe）
希特林蛋白缺乏症（同时Met、Tyr增高）
瓜氨酸血症-I型（血氨显著增高）
精氨琥珀酸尿症
5、精氨酸增高（Arg、Ayg/Orn、Arg/Phe）
希特林蛋白缺乏症（同时Cit、Met增高）
精氨酸血症
溶血
6、亮氨酸/异亮氨酸、缬氨酸增高（Leu、Leu/Phe）
枫糖尿病
继发于早产儿
7、丙氨酸Ala：线粒体疾病：肝大，乳酸增高，低血糖、 丙酮酸代谢障碍、尿素循环障碍等。
8、甘氨酸Gly：非酮性高甘氨酸血症，丙酸血症，MMA
9、组氨酸His：组氨酸血症（良性）
10、赖氨酸：Citrin 希特林蛋白缺乏症、高赖氨酸血症（良性）
11、鸟氨酸：鸟氨酸氨基转移酶缺乏症、高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸血症 (HHH) 综合征
12、脯氨酸PRO：高脯氨酸血症
13、苏氨酸THR：希特林蛋白缺乏症
14：精氨基琥珀酸盐：精氨基琥珀酸尿症
15：谷氨酰胺Gln：尿素循环障碍/高氨血症
16、同型半胱氨酸（游离）：同型半胱氨酸尿症、维生素 B12 转运和合成障碍
二、血氨基酸值降低：
1、瓜氨酸降低
►鸟氨酸氨基甲酰转氨酶缺乏症（尿乳清酸及尿嘧啶增高）
►氨甲酰磷酸合成酶缺乏症
2、蛋氨酸降低：甲基丙二酸血症（cbl C型多见）、同型半胱氨酸血症、维生素 B12 运输和合成障碍
3、精氨酸：精氨基琥珀酸尿症、瓜氨酸血症、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症、氨甲酰磷酸酶缺乏症、饮食不当
4、胱氨酸：钼辅助因子缺乏症/硫酸盐氧化酶缺乏症
5、丝氨酸：3-磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症
6、酪氨酸：苯丙酮尿症
□多种氨基酸降低：继发于营养不良
三、尿氨基酸值高（尿氨基酸排泄增加）
1、丙氨酸：丙酮酸代谢障碍、尿素循环障碍、线粒体障碍
2、亮氨酸/异亮氨酸 缬氨酸：枫糖浆尿病
3、精氨酸：精氨酸血症、胱氨酸尿症、赖氨酸尿蛋白不耐受
4、精氨基琥珀酸尿症
5、瓜氨酸：瓜氨酸血症、citrin 缺乏症、精氨基琥珀酸尿症
6、胱氨酸：胱氨酸尿症
7、甘氨酸：甘氨酸脑病、有机酸血症
8、组氨酸：组氨酸血症（良性）
9、同型半胱氨酸（游离）：胱硫醚β-合成酶缺乏症，维生素 B12 转运和合成障碍
10、赖氨酸：胱氨酸尿症、赖氨酸尿蛋白不耐受
11、蛋氨酸：胱硫醚β-合成酶缺乏症，肝功能障碍
12、鸟氨酸：胱氨酸尿症、赖氨酸尿蛋白不耐受、鸟氨酸氨基转移酶缺乏症
13、苯丙氨酸：苯丙酮尿症
14：脯氨酸：高脯氨酸血症
15、酪氨酸：I 型和 II 型酪氨酸血症，肝功能障碍
异常模式：
精氨酸血症 - 血浆精氨酸升高
精氨基琥珀酸尿症 - 血浆瓜氨酸升高、血浆精氨基琥珀酸升高、血浆精氨酸降低
氨甲酰磷酸合成酶缺乏症 - 低血浆瓜氨酸，±升高的血浆谷氨酰胺（与鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症相同的模式）
Citrin 缺乏症 - 血浆瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、赖氨酸和精氨酸升高
瓜氨酸血症 - 血浆瓜氨酸升高，血浆精氨酸降低
胱氨酸尿症 - 尿胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸升高
甘氨酸脑病 - 脑脊液 (CSF)：血浆甘氨酸比率 >0.08
HHH 综合征 - 血浆鸟氨酸升高
同型半胱氨酸尿症 - 血浆同型半胱氨酸*和甲硫氨酸升高
高脯氨酸血症 - 血浆脯氨酸升高
赖氨酸尿蛋白不耐受 - 尿赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸升高
枫糖浆尿病 - 血浆异亮氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸升高，异亮氨酸：亮氨酸：缬氨酸的正常 1:2:3 比例受到干扰，血浆丙氨酸偏低
鸟氨酸氨基转移酶缺乏症 - 血浆鸟氨酸升高
鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症 - 低血浆瓜氨酸，± 血浆谷氨酰胺升高（与氨甲酰磷酸合成酶缺乏症相同的模式）
苯丙酮尿症 - 血浆苯丙氨酸升高 ± 血浆酪氨酸偏低
I 型和 II 型酪氨酸血症 - 血浆酪氨酸升高
维生素 B12（钴胺素）加工障碍 - 血浆同型半胱氨酸升高*，血浆甲硫氨酸偏低或正常
* 常规血浆氨基酸分析测量游离血浆同型半胱氨酸，而不是总血浆同型半胱氨酸。总血浆同型半胱氨酸是诊断和管理同型半胱氨酸尿症以及维生素 B12（钴胺素）转运和合成障碍的首选检测方法。
由医学博士 V Reid Sutton 友情提供。
四、游离肉碱及酰基肉碱的生理功能
酰基肉碱与尿有机酸之间存在一种转化关系，在某些病理情况下，酰基肉碱可以被水解成尿有机酸。这个转化过程主要依靠酰基肉碱水解酶的作用。这种转化关系可能与脂肪酸代谢紊乱和相关疾病有关。
酰基肉碱是由肉碱与脂肪酸结合形成的化合物，它在能量代谢和脂肪酸氧化中发挥着重要的作用。在某些疾病状态下，酰基肉碱的水解酶可能受到影响，导致酰基肉碱在代谢过程中发生异常。这时，一部分酰基肉碱无法被正常代谢和利用，而通过酰基肉碱水解酶的作用，它们被转化为尿有机酸，并通过尿液排出体外。
这种酰基肉碱向尿有机酸的转化过程与脂肪酸代谢紊乱和相关疾病有关。例如，一些遗传代谢疾病，如酰基肉碱水解酶缺乏症，会导致酰基肉碱的水解能力受损，进而导致酰基肉碱在体内积累，并通过尿液排出，形成尿有机酸异常。
通过串联质谱（Tandem Mass Spectrometry，MS/MS）等技术，我们可以测量血液和尿液中的酰基肉碱和尿有机酸的含量，并评估它们之间的转化关系。这有助于研究和诊断与脂肪酸代谢紊乱相关的疾病，并为相关疾病的治疗和管理提供指导。
需要注意的是，酰基肉碱与尿有机酸的转化过程受多种因素的影响，包括酶系统的活性、遗传变异和病理状态等。因此，在解读和应用转化关系时，应综合考虑其他临床和实验室指标，并咨询医生或专业医疗机构以获取具体的诊断和治疗建议。
促进脂肪氧化代谢：与酰基辅酶A结合成酰基肉碱，协助中长链脂肪酸进入线粒体内进行 β氧化，为细胞提供能量，尤其是在饥饿、应激时与其他酰基辅酶A结合成酰基肉碱，协助有机酸代谢，促进丙氨酸代谢，减少乳酸在肌肉中的堆积，维持体液中酰基COA的水平，以利于各种代谢，与体内过多酰基CoA结合成酰基肉碱，进入肝肾代谢，以防体内酰基CoA过多造成毒性。
游离肉碱及酰基肉碱增高
►不同酰基肉碱增高，可代表一种疾病或几种疾病
►一种疾病可能有多种酰基肉碱增高
游离肉碱及酰基肉碱降低
►多为继发于营养不良（游离肉碱除外）
有机酸血症相关酰基肉碱（短链酰基肉碱）
C3：丙酰肉碱
C3DC：丙二酰肉碱
C4：丁酰肉碱
C4OH：3-羟基丁酰肉碱
C5：异戊酰肉碱
C5OH：3-羟基异戊酰肉碱
C5DC：戊二酰肉碱
C5:1:异戊烯酰肉碱
1、丙酰肉碱增高（C3、C3/C2）：甲基丙二酸血症（常伴Met降低）、丙酸血症（常伴Gly增高）、多种羟化酶缺乏症（伴C5-OH显著增高）、继发于酸中毒
2、丁酰肉碱增高（C4、C4/C3）：短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病
、异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症
3、异戊酰肉碱增高（C5、C5/C2）：异戊酸血症（尿异戊酰甘氨酸增高）、继发于丙戊酸类药物使用、继发于特戊酸盐类抗生素（头孢类药物）
4、戊二酰碱增高（C5DC、C5DC/C2、C5DC/C8）：戊二酸血症-I型（不伴有其他酰基肉碱增高）、戊二酸血症-II型（伴其他多种酰基肉碱增高）
5、3-羟基异戊酰肉碱增高（C5-OH、C5-OH/C3）：多种羟化酶缺乏症（生物素酶缺乏症，醛缩化酶合成酶缺乏症）、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症、3-甲基戊烯二酸尿症、丙酸血症（伴C3显著增高）
脂肪酸氧化代谢病相关酰基肉碱（中链、长链酰基肉碱）
C0：游离肉碱
C8：辛酰肉碱
C10：葵酰肉碱
C12：月桂酰肉碱
C14：肉豆蔻酰基肉碱
C14:1：肉豆蔻烯酰基肉碱
C16：棕榈酰基肉碱
C16OH：3-羟基棕榈酰基肉碱
C18：十八碳酰基肉碱
C18OH：3-羟基十八碳酰基肉碱
1、游离肉碱[C0、C0/(C16+C18)]
C0增高：肉碱棕榈酰转移酶-I缺乏症（其他酰基肉碱正常，或降低）
►继发于肝功能损伤（伴其他多种酰基肉碱增高）
►静滴或口服左旋肉碱
C0降低 ：原发性肉碱缺乏症（伴多种酰基肉碱降低）
►继发于营养不良，有机酸血症，脂肪酸氧化代谢病，母源性肉碱缺乏症
2、辛酰肉碱增高（C8、C8/C3）：中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、（C8增高，C10正常，C8/C10增高）、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 （C8、C10均增高，C8/C10正常）
3、多种酰基肉碱增高（C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18）：多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶-II缺乏症、肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症、继发于肝功损伤（伴C0、C2增高）、
4、肉豆蔻烯酰肉碱增高（C14:1、C14:1/C8:1、C14:1/C16）：极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（C14:1增高为主）、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
5、3-羟基棕榈酰肉碱增高（C16-OH、C16-OH/C3）：极长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
尿有机酸检测：
串联质谱检测 尿液有机酸 气相质谱检测 | ||
MMA甲基丙二酸血症 | 丙酰肉碱升高 | 甲基丙二酸，甲基枸橼酸 |
PA丙酸血症 | 甲基枸橼酸，3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸 | |
OTCD尿素循环障碍 | 瓜氨酸降低 | 乳清酸，尿嘧啶 |
CPS | 正常 | |
MCC 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 | 3-羟基异戊酰肉碱增高 | 3-甲基巴豆酰甘酸 |
3-羟基-3-甲基戊二酰 (HMG)-CoA 裂解酶缺陷 | 3-羟-3-甲基戊二酸 | |
MGA | 3-甲基戊烯二酸 | |
Tyr-I | 酪氨酸增高 | 琥珀酰丙酮增高 |
尿液有机酸检测异常代谢物
| 有机酸血症 | |
| 异戊酸血症 | 异戊酰甘氨酸 |
| I型戊二酸血症 | 戊二酸、3-羟基戊二酸、二羧酸和酰基甘氨酸 |
| 3-甲基戊烯酸尿症 | 3-甲基戊二酸 |
| 2-羟基-3-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 | 2-羟基-3-甲基丁酸、三甘氨酸、2-乙基羟基丙烯酸 |
| 2-羟基戊二酸尿症 | 2-羟基戊二酸 |
| 生酮障碍 | |
| 中链酰基辅酶A脱氢酶 (MCAD) 缺乏症 | 己酰甘氨酸和辛酰甘氨酸 |
| 3-酮硫解酶缺乏症 | 2-羟基-3-甲基丁酸、替甘甘氨酸、2-甲基-3-羟基乙酰乙酸 |
| 3-羟基-3-甲基戊二酰 (HMG)-CoA 裂解酶缺陷 | 3-羟基-3-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸和3-甲基戊二酸 |
| 其他疾病 | |
| 卡纳万病（海绵状脑白质营养不良症） | N-乙酰天冬氨酸 |
| II 型戊二酸血症（多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症） | 戊二酸和 2-羟基戊二酸 |
| 甲羟戊酸激酶缺乏症 | 甲羟戊酸 |
| 枫糖浆尿病 | 2-羟基异戊酸、2-羟基-3-甲基戊酸和2-酮异己酸 |
| 苯丙酮尿症 | 苯丙酮酸和苯乳酸 |
| 延胡索酶缺乏症 | 富马酸 |
| 谷胱甘肽合成酶缺乏症 | 5-氧代脯氨酸（焦谷氨酸） |
| 生物素酶缺乏症¶ | 3-羟基异戊酸、甲基柠檬酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、丙酰甘氨酸 |
| 全羧化酶合成酶缺乏症¶ | 3-羟基异戊酸、甲基柠檬酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、丙酰甘氨酸 |
| 甘油激酶缺乏症 | 甘油 |
| 乙基丙二酸脑病 | 乙基丙二酸和甲基琥珀酸 |
| 结果不确定的疾病 | |
| 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 | 3-甲基巴豆酰甘氨酸 |
| 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 | 乙基丙二酸、丁酰甘氨酸 |
* 这些疾病中可能会出现其他异常代谢物，但列出的这些是诊断的最具特征性的。
¶ 通过尿液有机酸分析进行诊断是不可靠的。
由医学博士 V Reid Sutton 提供。
1、气相质谱检测疾病串联质谱检测血结果正常：
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症：尿乳清酸、尿嘧啶增高
甘油激酶缺乏症：尿甘油酸显著增高
卡纳万病（海绵体状脑白质病变营养不良）：N-乙酰天冬氨酸
尿黑酸尿症：尿黑酸显著增高
甲羟戊酸尿症：甲羟戊酸增高
延胡索酸尿症:延胡索酸增高
2、气相质谱检测结果分析（与有机酸血症相关）：
乳酸：酮尿；乳酸血症
3-羟基丁酸、丙酮酸及乙酰乙酸：酮尿
甲基丙二酸：甲基丙二酸血症；继发性改变
甲基枸橼酸：甲基丙二酸血症；丙酸血症
3-羟基丙酸：丙酸血症；多种羧化酶缺乏症，酮尿
异戊酰甘氨酸：异戊酸血症；3-羟-3-甲基戊二酸尿血症
3-羟基异戊酸：多种羧化酶缺乏症
甲基巴豆酰甘氨酸：多种羧化酶缺乏症；丙酸血症；3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症；β-酮硫解酶缺乏症
3、气相质谱检测结果分析（与有机酸血症相关）：
3-羟-甲基戊二酸：3-羟-3-甲基戊二酸尿症
3-羟基戊二酸：3-羟-3-甲基戊二酸尿症
3-甲基戊烯二酸：3-羟-3-甲基戊二酸尿症；3-甲基戊烯二酸尿症
2-甲基-3-羟基丁酸：β-酮硫解酶缺乏症
4-羟基丁酸：4-羟基丁酸尿症
尿黑酸：尿黑酸尿症；继发性
甘油酸：甘油酸激酶缺乏症；继发性
丙二酸：丙二酸血症；甲基丙二酸血症
甲羟戊酸内酯：甲羟戊酸尿症；戊二酸血症-I型
延胡索酸：延胡索酸尿症
4、气相质谱检测结果分析（与氨基酸代谢病相关）
苯乙酸、苯乳酸及苯丙酮酸：高苯丙氨酸血症；继发性
4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸：Citrin蛋白缺乏症；酪氨酸血症；继发于肝损伤
尿嘧啶：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，瓜氨酸血症-I型；精氨酸血症；继发性
乳清酸：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，瓜氨酸血症-I型；精氨酸血症；乳清酸尿症
2-羟基异戊酸、2-酮-异戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-异已酸：枫糖尿病
琥珀酰丙酮：酪氨酸血症-I型
5、气相质谱检测结果分析（与脂肪酸氧化代谢病相关及其他）
乙基丙二酸：短链酰基 辅酶A脱氢酶缺乏症；乙基丙二酸脑病；多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
已二酸、辛二酸、庚二酸、葵二酸：多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、原发性肉碱缺乏症等脂肪酸代谢病；继发性
N-乙酰门氡氨酸：海绵状脑白质营养不良
丙戊酸及其相关有机酸：抗癫痫药
GC-MS检测的遗传代谢病种类
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 | 乳清酸，尿嘧啶 |
乳清酸尿症 | 乳清酸 |
枫糖尿病 | 2-羟基-异戊酸，2-酮-3-甲基戊酸，2-酮-异已酸 |
尿黑酸尿症 | 尿黑酸 |
Citrin蛋白缺乏症 | 4-羟基-苯乳酸，4-羟基苯丙酮酸 |
酪氨酸血症-I型 | 琥珀酸丙酮，4-羟基-苯乳酸，4-羟苯丙酮酸 |
羟脯氨酸尿 | 羟脯氨酸 |
乙基丙二酸脑病 | 乙基丙二酸 |
脂肪酸氧化代谢病 | 二羧酸（戊二酸、辛二酸） |
酮尿 | 3-羟基丁酸，丙酮酸，3-羟基丙酸 |
甲基丙二酸血症 | 甲基丙二酸，甲基枸橼酸 |
丙酸血症 | 甲基枸橼酸，3-羟基丙酸 |
丙二酸血症 | 丙二酸 |
异戊酸血症 | 异戊酰甘氨酸 |
戊二酸血症I型 | 戊二酸 |
多种辅酶A羧化酶缺乏症 | 3-羟基异戊酸，3-羟基丙酸，3-甲基巴 |
豆酰甘氨酸 | |
3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺失症 | 3-甲基巴豆酰甘氨酸 |
3-甲基戊烯二酸尿症 | 3-甲基戊烯二酸 |
3-羟-3-甲基戊二酸尿症 | 3-羟-3-甲基戊二酸 |
B-酮硫解酶缺乏症 | 2-甲基-3-羟基丁酸，甲基巴豆酰甘氨酸 |
结果显著异常即可诊断疾病：HPA，MSUD，Citrin蛋白缺乏症，MMA，PA，IVA，GA-I，MCD，MACD，MADD，CUD等。
部分疾病需要MS/MS及GC-MS联合诊断：MMA、PA、MCD、OTCD、酪氨酸血症等
结果轻度异常确诊依据：基因突变检测，酶活性测定及其他实验室检查
临床患者：需要结合临床表现
尿GCMS检测：3-羟基戊二酸尿症，尿黑酸尿症、海绵状脑白质营养不良、延胡索酸尿症
本文大部分文献来源于UPTODATE